Η πρώτη του ηχογράφηση έγινε με το συγκρότημα The Shades. Φοίτησε στο πανεπιστήμιο Syracuse όπου ο καθηγητής του τον προέτρεψε να συνεχίσει με την μουσική και τον βοήθησε πολύ με την χρήση της αγγλικής γλώσσας. Κάτι που φαίνεται στην μετέπειτα πορεία του.

Το 1965 ίδρυσε, μαζί με τον John Davies Cale, τους «The Primitive» που μετεξελίχθηκαν στους γνωστούς σε όλους «Velvet Underground».

Η συνάντηση τους αργότερα με τον Andy Warhol θα απογειώσει την φήμη τους, καθώς θα γίνει ο μάνατζερ τους. Ωστόσο, το 1970, ο Lou Reed αποχωρεί για να αφοσιωθεί στην σόλο καριέρα του.

Κυκλοφόρησε 29 άλμπουμ μέχρι να αποσυρθεί το 2004. Ο πιο σημαντικός του δίσκος, που ήταν και αυτός που τον καταξίωσε και ως σόλο τραγουδιστή ήταν ο δίσκος «Transformer» του 1972. Περιελάμβανε δυο από τα τραγούδια που έγιναν σήμα κατατεθέν του, τα «Walk on the Wild Side» και «Perfect Day».

Στα χρόνια που ακολούθησαν συνέχισε να παίζει και να γράφει μουσική. Παντρεύτηκε το 1980 και χώρισε 10 χρόνια αργότερα. Υπήρξε ευαισθητοποιημένος με διάφορα κινήματα και πολιτικά ζητήματα. Πέθανε στις 27 Οκτωβρίου 2013 από κύρωση του ήπατος.

10 φορές που ο Lou Reed είπε τα πράγματα όπως πρέπει.

1. Tα πράγματα φαίνεται ότι τελειώνουν, πριν καν ξεκινήσουν.
2. Aς κάνουμε αυτό που φοβάσαι περισσότερο. Αυτό που σε ανατρέπει. Αυτό που κάνει τα μάτια σου να δακρύζουν.
3. Πάντα πίστευα ότι είχα κάτι σημαντικό να πω και το έλεγα.
4. Ένα ακόρντο είναι μια χαρά. Με δύο πιέζεις λίγο τα πράγματα. Με τρία ακόρντα είσαι μέσα στη jazz.
5. Κάποιοι πιστεύουν ότι είμαι ένα τέρας, ένας δικτάτορας και ίσως να έχουν δίκιο.
6. Μην με ρωτάς να σου εξηγήσω τους στίχους μου γιατί δεν μπορώ να το κάνω.
7. Είσαι μουσικός, Παίξε. Αυτό πρέπει να κάνεις.
8. Υπάρχουν πολύ σκληρές στιγμές στη ζωή και θα πρέπει να είμαστε όσο το δυνατόν καλύτεροι ο ένας με τον άλλον.
9. Το πιο σημαντικό πράγμα στη θρησκεία μου είναι να παίζω κιθάρα.
10. Είμαι μουσικός κι αυτό σημαίνει ότι μπορώ να είμαι τόσο εγωιστής όσο θελήσω.